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Enquête cas témoins
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MATERIEL ET METHODE
4. PARAMETRES D'EXPOSITION PROFESSIONNELLE EXAMINES
B- COMPARAISON DES CAS ET DES TEMOINS (facteurs socio- démographiques)
C- ETUDE ANALYTIQUE DES FACTEURS ETIOLOGIQUES
Institut Interuniversitaire de Médecine du Travail Paris Ile de France INSERM Unité 139 Coordonnateurs Professeur J. Bignon (1) Responsables régionaux Professeur C. Boutin (3) Chargés de l'enquête Docteur Y. Iwatsubo (1, 2) Adresse : 1 - INSERM U139 - CHU H. Mondor, 3 - Hôpital de la Conception - Service de
Pneumologie 4 - Hôpital de Brabois - Service de
Pneumologie 5 - Hôpital Sabourin - Service de
Pneumologie Trente ans après la reconnaissance de la liaison entre l'amiante et le mésothéliome dans l'étude réalisée par C. Wagner chez les mineurs de crocidolite d'Afrique du Sud (1960), et en dépit de nombreux travaux publiés sur cette tumeur, il nous semble important de poursuivre les recherches dans ce domaine en raison des particularités suivantes : 1. Modèle épidémiologique unique : * Tumeur rare (2 par million en population générale, jusqu'à 30 par million dans les populations exposées (Leigh et al., 1991 : Zwi et al., 1989) * Pauci-factorielle (chez l'homme, il n'existe pas d'arguments de certitude en dehors de certaines variétés d'amiante et de l'érionite ; par contre les modèles expérimentaux font l'objet d'autres hypothèses) * bénéficiant d'une masse considérable d'informations épidémiologiques (essentiellement à partir des cohortes amiante) et expérimentales (mécanisme ; autres facteurs étiologiques) permettant de tester les extrapolations entre les modèles expérimentaux et l'homme. 2. Modèle expérimental unique ayant fait l'objet de multiples approches complémentaires : * études in vitro sur les cellules mésothéliales animales ou humaines permettant de mieux analyser le rôle de chaque paramètre de l'effet fibre ou d'autres agents cancérogènes * association in vitro - in vivo testant le potentiel cancérogène chez la souris transgénique par injection de cellules mésothéliales transformées in vitro * études in vivo comprenant des tests mécanistiques (injection ou implantation intra cavitaires) et des modèles de plus en plus physiologiques (injection intratrachéale et surtout inhalation). 3. Modèle clinique et thérapeutique unique dont le pronostic est encore très sévère, et qui présente la particularité de se trouver dans une cavité close avec un potentiel d'extension métastatique faible. Il semble être une tumeur idéale pour un essai bien ciblé de thérapie génique. 4. Dimension Santé Publique importante, en raison de: * son rôle de marqueur d'exposition à une famille de polluants connus comme l'amiante * détection de foyers de contamination de type environnemental (Corse, Nouvelle Calédonie, Turquie) * détection des secteurs professionnels à risque en dehors des industries de transformations bien connues * détection de l'effet des faibles doses et du rôle éventuel de facteurs de susceptibilité individuelle * son rôle de sentinelle dans la détection de nouveaux facteurs étiologiques : - appartition de cas sans rapport avec l'amiante - interaction entre amiante et autres facteurs. Toutes ces raisons plaident en faveur du maintien de surveillance de repérage efficace des cas observés chez l'homme. L'étude a été initiée en 1975 par la Clinique de Pathologie Respiratoire et Environnement du Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil et INSERM Unité 139. Les principales étapes de l'étude portant sur le mésothéliome a été les suivantes : La première étape de cette recherche, de 1975 à 1986, a comporté en la mise en place d'un collège d'anatomopathologistes dont la mission est de donner un avis sur les documents histologiques qui lui sont soumis par des pathologistes. Ces cas ont fait , l'objet, pendant la période concernée, d'une étude descriptive portant sur les informations Cliniques, professionnelles et environnementales. De 1975 à 1983 ces informations étaient obtenues à partir des données d'un questionnaire rétrospectif rempli par les cliniciens. De 1983 à 1986, le recueil des informations professionnelles s'est amélioré grâce à la nomination de responsables de régions, de l'utilisation d'un auto-questionnaire rempli par le sujet lui-même et l'utilisation d'une matrice emploi-exposition définissant pour chaque emploi donné une probabilité d'exposition. La deuxième étape de cette étude a été la mise en place d'une étude cas-témoins, d'abord axée sur la région Ile de France depuis le 1. 1. 1987, puis étendue à la région Provence Côte d'Azur - Corse le 1. 1. 1989 et aux régions Lorraine et Auvergne le 1. 1.92. Les principaux objectifs de la présente étude sont de répondre à partir du recueil 1987-1993 aux trois questions suivantes : 1. - Peut-on mieux définir l'incidence réelle de la tumeur afin de mieux apprécier l'impact de la maladie sur la population française ? 2. - Comment évaluer la part de l'amiante dans le déterminisme du mésothéliome ? En particulier, plusieurs approches méthodologiques différentes et indépendantes sont développées et doivent contribuer à une réflexion plus générale sur les techniques des évaluations rétrospectives des expositions professionnelles (déclaration des sujets, matrice emploi-exposition, expertise des emplois, biométrologie). De plus cette analyse doit permettre de tester l'effet de faibles expositions par rapport aux valeurs limites d'exposition actuellement en vigueur. 3. - Quelles sont les autres étiologies envisagées ? L'obtention d'effectif de cas de mésothéliome non exposés ou peu exposés à l'amiante doit permettre de générer des hypothèses nouvelles et tester celles proposées dans la littérature.
Les cas Sont inclus dans l'enquête les nouveaux cas de mésothéliome ayant un premier diagnostic postérieur à janvier 1987 pour l'Ile de France (IDF), janvier 1989 pour la Provence Alpes Côte d'Azur-Corse (PACA-C) et janvier 1992 pour la Lorraine et l'Auvergne. Les cas inclus doivent résider dans la région d'enquête au moment du diagnostic. Le diagnostic de la maladie est basée sur l'histologie. Pour être inclus dans l'étude, le diagnostic doit être confirmé par un examen anatomopathologique au niveau local. Les témoins Un témoin est choisi pour chaque cas. L'appariement porte sur les critères suivants:
Les critères d'exclusion sont les pathologies malignes au moment de l'enquête ou dans le passé et les pathologies bronchopulmonaires et pleurales au moment de l'enquête. 2.1.Recrutement des cas L'étude est une enquête multicentrique. Dans chaque centre, un correspondant clinicien signale les nouveaux cas de mésothéliome rencontrés dans son service. 2.2. Recrutement des témoins Il s'effectue dans un service de chirurgie, d'ophtalmologie ou de médecine interne appartenant si possible au même centre hospitalier que le cas. 2.3. Recueil des informations Il se fait à l'aide d'un questionnaire standardisé (annexe II) posé par un enquêteur dans le service hospitalier ayant signalé le cas ou parfois au domicile du sujet. L'interview dure en moyenne 45 à 60 minutes. 2.4. Confirmation du diagnostic Après obtention des lames histologiques auprès du service d'anatomopathologie d'origine, celles-ci sont relues par un collège d'anatomopathologistes pour confirmation du diagnostic. Ce collège d'anatomopathologistes a été mis en place en 1975 et fonctionne sur le plan national. Chaque préparation histologique fait l'objet d'un premier examen par deux membres du collège. En cas de conclusions discordantes les laines sont relues et discutées par l'ensemble du collège suivant une procédure précédemment discutée (Bignon et al., 1979). La conclusion est adoptée à la majorité. Une conclusion définitive est finalement rendue suivant la classification suivante : 1. confirmation du diagnostic de mésothéliome avec précision du type histologique : épithélial, mixte, sarcomateux (ou fusiforme) 2. diagnostic d'autres tumeurs primitives de la plèvre 3. diagnostic de mésothéliome exclu et proposition d'un autre diagnostic de cancer (ex : métastase d'adénocarcinome). 4. conclusion impossible du fait d'un matériel histologique insuffisant. La demande d'un matériel complémentaire et/ou d'une étude en immunohistochimie (anticiCFA, antikeratine, antivimentine) et en microscopie électronique peut alors être proposée. Les cas où une pachypleurite simple a été observée sur les lames sont inclus dans cette catégorie. 5. conclusion en attente : cette catégorie regroupe les cas où les lames n'ont pas été envoyées au collège d'anatomopathologistes et les cas où ce dernier n'a pas encore été établi de conclusion définitive.
Trois sources d'informations sont disponibles dans cette étude : le questionnaire, l'expertise des emplois portant sur les fibres minérales et une matrice emploi-exposition à l'amiante. 3. 1. Questionnaire Le questionnaire renseigne sur:
* exposition des parents et du conjoint à l'amiante * antécédents familiaux, essentiellement pathologies cancéreuses (depuis 1990). Les informations portant sur l'histoire professionnelle permettent de coder chaque emploi du sujet selon le secteur d'activité économique de l'entreprise (classification ISIC : Index de la classification internationale type, par industrie, de toutes les branches d'activité économique) et selon la profession (classification BIT). 3.2. Expertise des emplois portant sur les fibres Elle a été réalisée par des ingénieurs de l'INRS, de la CRAMIF et du LEPI. Pour l'évaluation de l'exposition de l'emploi, les experts tiennent compte à la fois de leur connaissance de l'entreprise sur le niveau de l'exposition aux fibres et des indications faites par le sujet dans le questionnaire (les réponses aux questions spécifiques sur l'exposition aux fibres minérales et la description des tâches effectuées). L'évaluation de l'exposition aux fibres minérales est faite à l'aveugle vis-à-vis du statut du sujet par rapport à la maladie. Les emplois expertisés ont été sélectionnés par les experts sur la notion de l'exposition a priori. Cette dernière ont été évalués sur les intitulés des emplois selon la classification ISIC des activités économiques et sur la classification BIT des professions. Concernant l'exposition professionnelle à l'amiante, 3 paramètres d'exposition sont déterminés 1) la probabilité d'exposition :
2) l'intensité d'exposition avec des seuils proposés suivants :
3) la fréquence d'exposition avec des seuils proposés suivants :
Concernant l'exposition professionnelle aux fibres minérales synthétiques seule la probabilité de l'exposition a été déterminée :
3.3. Matrice emploi-exposition à l'amiante La matrice emploi-exposition est un outil permettant d'évaluer les expositions professionnelles potentielles liées à l'exercice d'un emploi. Elle peut être schématisée sous forme d'un tableau croisé dans lequel les lignes correspondent à une liste d'emplois et les colonnes à des agents de l'environnement professionnel. La matrice élaborée pour cette étude est une matrice a priori qui prend en compte uniquement l'exposition professionnelle à l'amiante (Orlowski et al, 1993). L'évaluation de l'exposition pour un emploi donné procède par la détermination séparée des paramètres d'exposition, d'une part pour les secteurs d'activités économiques de l'entreprise (classification ISIC), et d'autre part pour les professions (codés selon la classification des professions du BIT). Une synthèse de ces différentes informations fournit l'évaluation de l'exposition liée à l'emploi sur la probabilité et le degré de l'exposition. L'exploitation des évaluations fournies par la matrice emploi-exposition ne fait pas l'objet du présent document. 4. PARAMETRES D'EXPOSITION PROFESSIONNELLE EXAMINES Un délai d'au moins 20 ans entre le début de l'exposition et le diagnostic de la maladie est exigé pour qu'une exposition soit jugée significativement associée avec le diagnostic de mésothéliome. Cette limitation a été établie pour respecter la latence longue de cette maladie (en moyenne de 40 ans avec l'exposition à l'amiante). 4.1. Exposition professionnelle à l'amiante Elle a été évaluée selon les deux sources d'information : déclaration des sujets et expertise des emplois. - Déclaradons des sujets : pour chaque emploi, l'exposition à l'amiante est recherchée à l'aide de quatre questions fermées : 1 - Avez-vous manipulé directement de l'amiante ? 2 - Avez-vous porté régulièrement des vêtements de protection en amiante ? 3 - Avez-vous travaillé dans des locaux floqués l'amiante ? 4 - Y avait-il dans le voisinage immédiat de votre poste de travail des collègues utilisant, régulièrement de l'amiante ? Si le sujet répond positivement à l'une de ces questions il est considéré comme exposé. A partir des dates des emplois on détermine :
Expertise des emplois A partir des évaluations au niveau des emplois, l'exposition professionnelle de l'individu a été examinée selon la probablité de l'exposition et selon un indicateur de l'exposition cumulée. La probabilité d'exposition attribuée à l'individu est celle la plus élevée rencontrée au cours d'un emploi sur la totalité de la vie professionnelle. Pour estimer l'exposition cumulée, le produit de la probabilité, l'intensité, la fréquence et la durée de l'exposition a été déterminé pour chaque emploi. L'addition de ces indices sur l'ensemble de la vie professionnelle fournit un score qui a été considérée comme un indicateur la dose cumulée de l'exposition. Score cumulé (fibres / cc - années)= 0 probabilité (%) *intensité (fibres/cc) *fréquence(%) *durée de l'emploi (années) Du fait des incertitudes concernant l'évaluation, plusieurs modèles ont été examinés en faisant varier la probabilité et l'intensité de l'exposition : - modèle 1 probabilité : non-exposé = 0% (coefficient multiplicateur = 0) exposition possible = 50% (coefficient multiplicateur=0,5) exposition certaine = 100% (coefficient multiplicateur= 1) intensité : faible = 0,5 fibres/cc moyen = 5 fibres/cc fort = 50 fibres/cc très fort = 500 fibres/cc fréquence : sporadique 10% = du temps du travail (coefficient multiplicateur = 0, 1) discontinue 50% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,5) continue = 100% du temps du travail (coefficient multiplicateur = 1) - modèle 2 probabilité non-exposé = 0 % (coefficient muItiplicateur=0) exposition possible = 0 % (coefficient multiplicateur=0) exposition certaine = 100% (coefficient multiplicateur=1) intensité faible =0,5 fibres/cc moyen = 5 fibres/cc fort = 50 fibres/cc très fort = 500 fibres/cc fréquence : sporadique 10% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0, 1) discontinue = 50% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,5) continue = 100% du temps du travail (coefficient multiplicateur=1) - modèle 3 probabilité : non-exposé = 0 % (coefficient multiplicateur=0) exposition possible =100% (coefficient multiplicateur=1) exposition certaine = 100% (coefficient multiplicateur=1) intensité : faible = 0,5 fibres/cc moyen = 5 fibres/cc fort = 50 fibres/cc très fort = 500 fibres/cc fréquence : sporadique = 10% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,1) discontinue=50% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,5) continue = 100% du temps du travail (coefficient multiplicateur= 1) - modèle 4 probabilité : non-exposé = 0 % (coefficient multiplicateur=0) exposition possible =50% (coefficient multiplicateur=0,5) exposition certaine = 100% (coefficient multiplicateur=1) intensité : faible =0, 1 fibres/cc moyen = 1 fibres/cc fort = 10 fibres/cc très fort = 100 fibres/cc fréquence : sporadique = 10% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,1) discontinue 50% = du temps du travail (coefficient multiplicateur = 0,5) continue = 100% du temps du travail (coefficient multiplicateur = 1) - modèle 5 probabilité : non-exposé = 0 % (coefficient multiplicateur = 0) exposition possible = 0 % (coefficient multiplicateur = 0) exposition certaine = 100% (coefficient multiplicateur= 1) intensité : faible =0,1 fibres/cc moyen = 1 fibres/cc fort = 10 fibres/cc très fort= 100 fibres/cc fréquence : sporadique = 10% du temps du travail (coefficient multiplicateur = O,1) discontinue : 50% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,5) continue = 100% du temps du travail (coefficient multiplicateur=1) - modèle 6 probabilité non-exposé = 0 % (coefficient multiplicateur = 0) exposition possible : 100% (coefficient multiplicateur=1) exposition certaine : 100% (coefficient multiplicateur=1) intensité : faible = 0,1 fibres/cc moyen = 1 fibres/cc fort = 10 fibres/cc très fort = 100 fibres/cc fréquence: sporadique = 10% du temps du travail (coefficient multiplicateur = O,1) discontinue : 50% du temps du travail (coefficient multiplicateur=0,5) continue = 100% du temps du travail (coefficient multiplicateur= 1) Le score cumulé de l'exposition est exprimé en fibres/cc-années. Il a été utilisé pour examiner la relation dose-effet avec l'exposition à l'amiante et le risque lié aux faibles doses de l'exposition. Pour examiner le rôle de la cinétique de l'exposition à l'amiante, la durée de l'exposition a été considérée en fonction du score cumulé. En dehors de la probabilité et l'exposition cumulée, les variables temporelles identiques à celles examinées pour la déclaration ont été considérées. 4.2.Exposition professionnelle aux fibres minérales synthétiques Elle sera évaluée par deux méthodes : la déclaration des sujets et l'expertise. - Déclaration des sujets Les informations sur l'exposition aux fibres minérales synthétiques sont basées sur les réponses des sujets à la question spécifique posée pour chaque emploi : "Avez-vous manipulé directement des fibres minérales synthétiques ?" Le sujet est considéré "exposé" s'il répond positivement à cette question, pour au moins un des emplois du passé. - Expertise Pour chaque emploi, l'exposition aux fibres minérales synthétiques est évaluée par la probabilité d'exposition. La probabilité attribuée au sujet est, comme pouir l'amiante, la probabilité la plus élevée sur l'ensemble de la vie professionnelle. Le rôle des variables temporelles ont été étudiées comme pour l'exposition à l'amiante. 4.3. Facteurs professionnels autres que les fibres minérales La distribution des emplois sera examinée chez les cas et chez les témoins n'ayant aucune exposition à l'amiante (pas d'exposition déclarée et tous les emplois évalués comme non exposés par l'expertise), pour examiner si la fréquence de certains secteurs ou professions diffère entre les deux groupes. 4.4. Tabac La relation entre les habitudes tabagiques et la survenue de la maladie sera étudiée sur la proportion de sujets fumeurs. Pour l'analyse des résultats de l'enquête, ont été retenus les cas confirmés par le collège, ceux dont la conclusion était impossible et les cas de conclusion en attente. Les résultats seront présentés en fonction des régions d'enquête pour la partie concernant l'incidence et sur l'ensemble des sujets pour la comparaison cas-témoins. Les tests statistiques habituels, test de chi2, test de Student et régressions logistiques inconditionnelles ont été utilisés dans cette étude. Les informations ont été exploitées à l'aide des logiciels Rbase, SAS et BMDP Les incidences ont été calculés avec les données de recensement de 1982 et de 1990. 1. Nombre de cas et incidences Depuis le début de l'étude, 414 cas de mésothéliome ont été inclus dans l'enquête se répartissant en 287 cas pour la région IDF (1987 à 1993), 93 cas pour la région PACA et la Corse (1989-1993), 30 cas pour la Lorraine (1992-1993) et 4 cas pour l'Auvergne (1992-1993). (Figure 1 ci-dessous).
Ile de France Le nombre de cas recrutés par an dans la région IDF a varié de 53 en 1987 à 48 en 1993 (tableau 1). Tableau 1 : Nombre de cas par an et par département en IDF, 1987 - 1993
Les tableaux 2 et 3 montrent le nombre de cas et l'incidence en fonction de l'âge et du sexe. L'incidence brute pour l'ensemble des classes d'âge est autour de 7/million chez les hommes et de 2/ million chez les femmes. Pour les deux sexes, l'incidence croît avec l'âge : aucun cas de mésothéliome n'a été observé avant l'âge de 25 ans chez les hommes et avant l'âge de 35 ans chez les femmes. Les chifftes les plus élevés sont observés chez les sujets âgés de plus de 55 ans. A noter que pour le département du Val de Marne, l'incidence est de 10/milion d'habitants en 1992 et de 8,2/million d'habitants en 1993. Tableau 2 : Nombre de cas de mésothéliome pleural en Ile de France en fonction de l'âge et du sexe, 1987 - 1993
Tableau 3 : Incidence du mésothéliome pleural en Ile de France en fonction de l'âge et du sexe, 1987 - 1993
La répartition par département (tableau 1) se rapproche de celle du nombre de cas recrutés en fonction des centres hospitaliers : c'est au CHI de Créteil que l'on observe le plus fort recrutement (68 cas) ; dans les autres centres il varie de 0 à 26 (tableau 4). La répartition des cas selon les centres hospitaliers porte sur le centre où le cas est suivi et de ce fait, il peut avoir été interrogé dans un autre centre. Tableau 4 : Nombre de cas par an en fonction du centre hospitalier, région Ile de France Paris
Banlieue
Régions PACA-Corse Le nombre de cas recrutés était de 34 en 1989, 14 en 1990, 15 en 1991 et 11 en 1992 et 19 en 1993 pour l'ensemble des deux régions PACA et Corse (tableau 5). Tableau 5 : Nombre de cas par an et par département en PACA-C 1989-1993
Les tableaux 6 et 9 montrent le nombre de cas et les chiffres de l'incidence selon le sexe et l'âge. L'incidence varie en fonction du sexe et de l'âge comme ce qui a été observé en IDF, les chiffres les plus élevés étant observés au delà de 55 ans. Tableau 6 : Nombre de cas de mésothéliome pleural en PACA en fonction de l'âge et du sexe, 1989-1993
Tableau 7 : Incidence du mésothéliome pleural en Paca en fonction de l'âge et du sexe, 1989-1993
Tableau 8 : Nombre de cas de mésothéliome pleural en Corse en fonction de l'âge et du sexe, 1989-1993
Tableau 9 : Incidence du mésothéliome pleural en Corse en fonction de l'âge et du sexe, 1989-1993
Régions Lorraine et Auvergne 30 cas en Lorraine et 4 cas en Auvergne ont été inclus dans l'étude pour depuis 1992 (tableau 10). L'incidence en 1993 pour la Lorraine est de 7,8/million pour la Lorraine. (hommes et femmes confondus). Le département 52 (Hte Marne) a été inclus dans l'étude, tous les cas résidant dans ce département sont probablement vus à l'hôpital de Nancy. Tableau 10 : Nombre de cas de mésothéliome pleural en Lorraine 1992-1993
Tableau 11 : Nombre de cas de mésothéliome pleural en Auvergne en 1992-1993
2. Histologie Sur les 461 cas interrogés 60 % ont eu un diagnostic de mésothéliorne confirmé (tableau 12). Pour 9,8 % des sujets le collège national d'anatomopathologistes n'a pas pu conclure. 19,7 % des lames n'ont pas été relues par le collège d'anatomopathologistes, ce dernier n'ayant pas récupéré les lames. 10,2 % des cas ont été exclus de l'enquête, le diagnostic de mésothéliome ayant été rejeté par le collège d'anatomopathologistes, le plus souvent le diagnostic de métastase d'une autre tumeur (adénocarcinome en particulier) a été proposé. Pour les 278 cas confirmés, trois types histologiques ont été retrouvés : 89,2% de type épithélial, 1 % de sarcomateux (ou fusiforme), 7,3 % de type mixte (tableau 13). Dans 2,5% des cas, le type histologique n'a pas été déterminé par le collège national d'anatomopathologistes. Tableau 12 : Confirmation du diagnostic par le collège d'anatomopathologistes
Tableau 13 : Type histologique des cas confirmés par le collège d'anatomopathologistes
B - COMPARAISON DES CAS ET DES TEMOINS (FACTEURS SOCIODEMOGRAPHIQUES) 1. Facteurs d'appariement Les témoins sont bien appariés aux cas sur le plan : - du sexe avec 80% d'hommes et 20 % de femmes ; ns : non significatif Tableau 14 : comparaison des cas et des témoins selon le sexe, l'âge et l'ethnie
2. Catégorie socio-professionnelle et département de résidence Du point de vue de la catégorie socio-professionnelle (CSP), les cas et les témoins ont ét xaminés selon la classification des professions du code BIT (tableau 15). La CSP examinée est celle correspondant au dernier métier exercé avant l'enquête. Les cas et les. témoins différent significativement (p< 0,0 1) avec un pourcentage plus important d'ouvriers chez les cas. Dans l'analyse des risques relatifs, les relations seront ajustées sur les CSP selon 1 lassification du BIT, regroupées en trois classes : classes .0 / 1 /2, classes 3 / 4 / 5 / 6, classes 7 / 8 / 9 Tableau 15 : Répartition des sujets selon les catégories socio-professionnelles (grands groupes de la classification B.I.T)
Légende des classes professionnelles Cl 1 : Personnel des professions scientifiques, techniques, libérales et assimilés Cl 2 : Directeurs et cadres administraitif supérieurs Cl 3 : Personnels administratifs et travailleurs assimilés Cl 4 : Personnel commercial et vendeurs Cl 5 : Travailleurs spécialisés dans les services Cl 6 : Agriculteurs, éleveurs, forestiers, pêcheurs, et chasseurs Cl 7, 8, 9 : Ouvriers et manœuvres non agricoles et conductuers d'engins de transport
Une différence entre cas et témoins est observée selon le département d'habitation (tableau 16) en IDF et en PACA ; on observe en effet un nombre plus important de témoins dans le Val de Marne en IDF et dans les Bouches du Rhône en - PACA Tableau 16 : Nombre de cas et de témoins selon les départements de résidence et les régions
C - ETUDE ANALYTIQUE DES FACTEURS ETIOLOGIQUES 1 - Comparaison des secteurs et des postes Le nombre total d'emplois considérés est de 2266 emplois chez les cas et de 1875 emplois chez les témoins. Les comparaisons statistiques entre cas et témoins au niveau des individus ont été effectués selon les secteurs et les professions dans lesquels le nombre d'emplois pour l'ensemble de l'échantillon est supérieur à 10. Un sujet a été classé dans un secteur ou une profession si un au moins des emplois du passé est codé dans ce secteur ou dans cette profession. Pour cette partie, aucune restriction sur la date de l'emploi n'a été effectuée. Le tableau 17 montre la répartition des secteurs d'activité économiques entré cas et témoins. Une fréquence plus élevé chez les cas de secteurs industriels "Fabrication d'ouvrages en matière plastique non classés ailleurs", "Fabrication de produits minéraux non métalliques non classés ailleurs", "Fabrication d'ouvrages en métaux, à l'exclusion des machines et du matériel, non classés ailleurs", "construction navale et réparation des navires". Un risque significativement plus faible est noté pour les secteurs industriels "restaurants et débits de boisson". Selon les professions (tableau 18), on observe une fréquence plus élevée chez les cas de "Chefs de groupe d'employés de bureau", "facteurs et messagers", "agents de maîtrise", "mouleurs en sable", "ajusteurs monteurs non classés ailleurs" et "tôliers chaudronniers". Une fréquence plus basse est observée parmi les "garçon de ferme". Tableau 17 : Comparaisons de secteurs d'activités économiques entre cas et témoins (code ISIC)
Tableau 17 suite:
Tableau 17 (suite)
( ) : numéro du code ISIC * : OR ajusté sur le sexe, l'âge et la CSP Tableau 18 : comparaison des professions entre les cas et les témoins (3 premiers chiffres du code BIT)
Tableau 18 : suite
( ) : 3 premiers chiffres du code BIT *OR ajusté sur le sexe, l'âge et la CSP 2. Expostion professionnelle à l'amiante 2.1 Selon la déclaration des sujets Le pourcentage de sujets ayant déclaré une exposition professionnelle à l'amiante est significativement plus élevée chez les cas que chez les témoins (47 % contre 19 %) (tableau 19). L'odds ratio lié à l'exposition est de 3,69. Une relation de type dose-effet est observée pour la durée de l'exposition avec un odds-ratio de 5 lorsque l'exposition est supérieure à 20 ans. En revanche, une augmentation de l'odds-ration est observée avec l'âge de début de l'exposition. Par ailleurs on n'observe pas de relation de type dose-effet avec le délai depuis la première exposition. Tableau 19 : Exposition professionnelle à l'amiante selon la déclaration des sujets
Orb : OR brut Ora : OR ajusté sur le sexe, l'âge, la CSP
2.2. Selon l'expertise des emplois 2.2.1 Evaluation globale Le pourcentage de sujets considérés par les experts comme exposés professionnellement à l'amiante est significativement plus élevé chez les cas que chez les témoins (64,5% contre 41,3% pour les classes "possible" et "certaine" groupées) avec un odds-ratio de 1,51 pour l'exposition "possible" et de 3,94 pour l'exposition "certaine" (tableau 20). Avec la durée totale de l'exposition on observe une augmentation régulière de l'odds-ratio. Tableau 20 : Exposition professionnelle à l'amiante selon l'expertise des emplois
ORb: OR brut ORa : OR ajusté sur le sexe, l'âge, la CSP
2.2.2 Etude de l'exposition cumulée Les tableaux 21a à 21f montrent la relation entre l'exposition cumulée à l'amiante et l'apparition du mésothéliome, l'exposition cumulée étant estimée par le score cumulé défini dans la section "matériel et méthode". L'ensemble des résultats obtenus avec les six modèles sont présentés. Les sujets ont été groupés selon leurs valeurs du score cumulé. Le seuil de 20 fibres/cc-années est important puisqu'il correspond à la dose cumulée présentée par un sujet ayant été exposé à une intensité faible égale à la VLE (0,5 fibre/cc) pendant 40 ans. Ce seuil correspondrait à une dose cumulée n'entraînant pas en principe d'apparition de pathologies. Le pourcentage de sujets ayant une exposition cumulée inférieure à 20 fibres/cc-années établi selon le modèle 1 est de 36,7% chez les cas et de 33% chez les témoins. Selon le modèle 4, le pourcentage de sujets ayant eu moins de 20 fibres/cc-années est de 52% chez les cas et de 38,8% chez les témoins. Dans les deux cas, cette exposition cumulée relativement faible représente la majorité de l'exposition observée dans cette population. Selon les modèle 1, 2, 3 (tableau 21a à 21c), où l'intensité a été définie selon une échelle de 0,5, 5, 50, 500 fibres/cc, on observe une relation dose-effet, l'odds-ratio variant de 1,30 pour la classe "<5fibres/cc-années à plus de 10 pour la classe >300 fibres/cc-ans". Selon les modèle 4,5,6 (tableau 21d à 21f), où l'intensité a été définie selon une échelle de 0, 1, 1, 10, 100 fibres/cc, on observe également une relation dose-effet, et, de plus, le risque lié à l'exposition cumulée la plus faible (< 2,5 fibres/cc-années) est significatif. Tableau 21a : Exposition cumulée à l'amiante selon l'expertise des emplois score : cumulé établi selon le modèle 1
pondération utilisée pour le calcul du score: probabilité: non-exposé=0, exposition possible=0,5, exposition certaine =l, intensité : faible = 0,5 fibres/cc, moyen=5 fibres/ce, fort=50 fibres/cc, très fort=500 fibres/cc fréquence: sporadiquement=0,10, discontinue=0,50, continue = 1 * OR brut Tableau 21 b : Exposition cumulée à l'amiante selon l'expertise des emplois : score cumulé établi selon le modèle 2
pondération utilisée pour le calcul du score: probabilité: non-exposé=0, exposition possible=0, exposition certaine = 1, intensité : faible = 0,5 fibres/cc, moyen=5 fibres/cc, fort=50 fibres/cc, très fort=500 fibres/cc fréquence: sporadique=0, 10, discontinue=0,50, continue = 1 * OR brut
Tableau 21 c : Exposition cumulée à l'amiante selon l'expertise des emplois : score cumulé établi selon le modèle 3
pondération utilisée pour le calcul du score: probabilité : non-exposé=O, exposition possible=l, exposition certaine =l, intensité : faible = 0,5 fibres/cc, moyen=5 fibres/cc, fort=50 fibres/cc, très fort=500 fibres/cc fréquence : sporadique=0,10, discontinue=0,50 continue = 1 * OR brut Tableau 21 d : Exposition cumulée à l'amiante selon l'expertise des emplois : score cumulé établi selon le modèle 4
pondération utilisée pour le calcul du score: probabilité : non-exposé=O, exposition possible=O, exposition certaine = 1, intensité : faible = 0, 1 fibres/cc, moyen= 1 fibres/cc, fort= 10 fibres/cc, très fort= 100 fibres/cc fréquence: sporadique=0, 10, discontinue=0,50, continue = 1 * OR brut Tableau 21e : Exposition cumulée à l'amiante selon l'expertise des. emplois score cumulé établi selon le modèle 5
pondération utilisée pour le calcul du score: probabilité: non-exposé=O, exposition possible= 1, exposition certaine intensité : faible = 0,1 fibres/cc, moyen=1 fibres/cc, fort=10 fibres/cc, très fort=100 fibres/ce fréquence: sporadique=0,10, discontinue=0,50, continue = 1 * OR brut Tableau 21 f : Exposition cumulée à l'amiante selon l'expertise des emplois score cumulé établi selon le modèle 2
pondération utilisée pour le calcul du score: probabilité: non-exposé=O, exposition possible=0,5, exposition certaine = 1, intensité : faible = 0, 1 fibres/cc, moyen=1 fibres/cc, fort= 10 fibres/cc, très fort= 100 fibres/cc fréquence : sporadique=0,10, discontinue=0,50, continue = 1 * OR brut 2.2.3 Etude de la cinétique de l'exposition à l'amiante L'étude de la cinétique de l'exposition à l'amiante a été faite selon le score cumulé de l'exposition (modèle 1) et la durée de l'exposition considérée sous deux aspects. Nous avons d'abord examiné la durée effective de l'exposition définie par le produit de la durée de l'emploi * fréquence de l'exposition. Elle correspond à la durée réelle de l'exposition au cours d'un emploi ayant été considéré comme exposé. L'addition de cette durée sur l'ensemble de la vie professionnelle donne une durée effective totale de l'exposition. Pour isoler les sujets ayant été exposés de façon non permanente, le rapport entre cette durée totale effective à la durée totale d'emplois exposés a été ensuite considéré, un rapport faible correspondant à une exposition de courte durée par rapport à la durée des emplois exposés. L'examen de la durée effective de l'exposition en fonction du score de l'exposition montre que le risque d'apparition du mésothéliome est significatif, même pour une durée courte (<5 ans) lorsque l'exposition cumulée est supérieure à 2,5 fibres/cc-années (tableau 22.a). Le tableau 22b montre que le risque est significatif quelle que soit la proportion de temps effectivement exposé par rapport à la durée totale d'emplois exposés pour la classe de score cumulé 2,5-20 fibres/cc-années. Il est intéressant de noter que dans le groupe ayant la plus faible exposition cumulée (<2,5 fibres/cc-années), 16% des sujets ont eu une exposition "permanente" (³ 75% de durée d'exposition effective par rapport à la durée totale) et 51 %, une exposition "sporadique" (<25% du temps) parmi les cas. Dans la classe d'exposition intermédiaire (exposition cumulée de 2,5 à 20 fibres/cc-années), ces chiffres sont de 24 et 39 %, et dans la classe d'exposition cumulée la plus élevée, ils sont de 42 et 20%. Tableau 22a : Durée effective de l'exposition et score cumulé à l'amiante selon le modèle 1 : odds-ratios et intervalle de confiance à 95%
*odds-ratio : brut référence=non exposés
Tableau 22 b : Durée effective de l'exposition rapportée à la durée totale des emplois exposés et le score cumulé d'exposition à l'amiante selon le modèle 1 : odds-ratios et intervalle de confiance à 95%
*odds-ratio brut : référence=non exposés 3 Exposition professionnelle aux fibres minérales
Synthétiques
3.1 Relation entre l'exposition à l'amiante et
l'exposition aux fibres minérales synthétiques Avant d'examiner le lien entre l'exposition aux fibres minérales synthétiques et le mésothéliome, la relation entre l'exposition à l'amiante et aux fibres synthétiques est présentée pour l'ensemble de l'échantillon (tableaux 23,24). Le lien est très fort car seulement 7 sujets ont été considérés comme exposés seulement aux fibres synthétiques par les experts. Tableau 23 : relation entre l'exposition à l'amiante et l'exposition aux fibres minérales synthétiques : déclaration
Tableau 24 : relation entre l'exposition à l'amiante et l'exposition aux fibres minérales synthétiques : expertise des emplois
le nombre total de sujets est de 634, l'expertise des emplois n'ayant été faite que pour les sujets inclus entre 1987 et 1992 3-2. Relation- entre les fibres synthétiques et le mésothéliome 3.2.1. SeIon la déclaration des sujets Le pourcentage de sujets ayant déclaré une exposition professionnelle aux fibres minérales synthétiques est significativement plus élevé chez les cas que chez les témoins (24,1% contre 9,8%). L'odds ratio ajusté sur le sexe, l'âge et la CSP est de 2,92 (tableau 25). L'ajustement sur l'exposition àl'amiante (déclaration des sujets) ne fait pas disparaître la relation avec un odds-ratio de 1,65 [IC95%: 1,05-2,60]. Tableau 25 : exposition déclarée aux fibres minérales synthétiques
OR b : OR ajusté sur le sexe, l'âge et la CSP OR a : OR ajusté sur le sexe, l'âge, la CSP et l'exposition à l'amiante déclarée (oui/non)
3.2.2 Selon l'expertise des emplois Le pourcentage de sujets ayant été considérés exposés professionnellement aux fibres minérales synthétiques est significativement plus élevé chez les cas que chez les témoins (29,8% contre 13,6% pour les expositions possible et certaines groupées), avec un odds ratio ajusté sur le sexe, l'âge et la CSP de 2,90 [1,84-4,57] pour l'exposition certaine (tableau 26). L'ajustement sur l'exposition à l'amiante évaluée par l'expertise des emplois fait décroître l'odds-ratio à 1,55 qui est à la limite de la signification [IC95% : 0,92-2,64]. Tableau 26: exposition aux fibres minérales synthétiques évaluée par les experts
OR b: OR ajusté sur le sexe, l'âge et la CSP OR a: OR ajusté sur le sexe, l'âge, la CSP et l'exposition à l'amiante évaluée par des experts (non, possible, certain)
3.3. Interaction amiante-fibres synthédZus La relation fibres synthétiques/mésothéliome a été examinée en fonction du score de l'exposition déterminé à partir des évaluations par les experts (modèle 1). Le tableau 27 présente ces résultats lorsque l'exposition aux fibres synthétiques est déterminée également par les experts. Pour l'étude de l'interaction, les sujets ayant eu une exposition possible aux fibres synthétiques ont été considérés comme non-exposés. On constate que seulement 3 cas et 3 témoins ont été exposés uniquement aux fibres, synthétiques (OR= 1,56) et que le risque est supérieur à 2 dans les classes d'exposition cumulée à l'amiante supérieure à 20 fibres/cc/années. Tableau 27 : Relation entre l'exposition aux fibres synthétiques évaluée par les experts et le mésothéliome dans chaque classe de l'exposition cumulée à l'amiante (modèle l)
4. Etude d'autres facteurs étiologiques 4.1. Description des secteurs et des postes chez les non exposés à l'amiante Les non-exposés à l'amiante ont été définis comme les sujets pour lesquels on ne retrouve aucune exposition professionnelle à l'amiante ni par la déclaration des sujets, ni par l'expertise des fibres minérales. L'analyse a été faite sur 1549 emplois (613 emplois chez les cas et 936 emplois des témoins). Les tableaux 28 et 29 montrent la répartition des emplois non exposés chez les cas et les témoins, lorsque ces emplois apparaissant au moins 10 fois dans l'échantillon. Aucun test statistique n'a été réalisé pour cette partie de l'étude. Un certain nombre de secteurs sont plus fréquemment rencontrés chez les cas en particulier "Industrie chimique de base" et "Fabrication d'ouvrages en métaux" (tableau 28) . En ce qui concerne les professions, on constate une fréquence plus élevé de "facteurs et messagers" (tableau 29). Tableau 28 : Comparaisons de emplois non exposés à l'amiante selon les secteurs d'activités économiques entre cas et témoins (code ISIC)
( ) : numéro du code ISIC Tableau 29 : Comparaisons des emplois non exposés à l'amiante selon les professions entre cas et témoins (code ISIC)
( ) : 3 premiers chiffres du code BIT 4.2. Tabac Le pourcentage de fumeurs et d'ex-fumeurs est similaire chez les cas et les témoins (65% vs 69%) ainsi que la consommation cumulée en paquets-années (25,7 PA chez les cas vs 26,6 PA chez les témoins). 1. INCIDENCE DE LA MALADIE Dans cette enquête multicentrique sur cinq régions françaises (Ile de France, Provence Côte d'Azur, Corse, Lorraine et Auvergne) l'analyse a porté sur tous les nouveaux cas identifiés de mésothéliome résidant dans la région d'étude au moment du diagnostic. L'incidence brute par million d'habitants pour l'ensemble des deux sexes estimée à partir des informations recueillies varie selon la région et le sexe. En Ile de France l'incidence est autour de 7/million chez les hommes et de 2/million chez les femmes. Le chiffre de l'incidence ne semble pas augmenter au cours du temps. En PACA, l'incidence chez les hommes varie selon les années de l'inclusion, un chiffre élevé a été observé en 1989 (14/million) puis une baisse. Chez les femmes, l'incidence est stable, autour de 2/million. Dans les régions participant à l'étude depuis 1992, une sous-estimation est probable à cause du caractère rétrospectif de l'identification de certains cas. De ce fait, une étude détaillée en fonction du sexe et de l'année de diagnostic n'a pas été effectuée dans ces deux régions. L'exhaustivité du recensement des cas sur l'Ile de France a été examiné, dans une étude antérieure, en comparant le nombre de cas recrutés dans notre enquête au nombre de décès considérés comme "tumeurs primitives ou présumées primitives de la plèvre" (code 163 de la classification internationale des maladies 9e révision) enregistrés par le Service Commun 8 de l'INSERM (Iwatsubo et al., 1994). Cette étude a montré une discordance importante entre les deux sources de données, le nombre de décès par cancers primitifs de la plèvre étant trois fois supérieur au nombre de cas recrutés dans l'enquête cas-témoins. Les possibles sources de biais ont été discutées dans l'article joint en annexe. La constatation de cette discordance entre les deux sources de données a été à l'origine de la mise en place de deux études complémentaires. La première cherche à préciser le diagnostic de la pathologie ayant été la cause de décès chez les sujets pour lesquels les informations fournies sur le certificat de décès ont conduit à retenir le code 163 de la CIM. Les données sont recueillies par un questionnaire postal envoyé aux médecins certificateurs. La deuxième étude cherche à vérifier la cause de décès retenue pour les sujets ayant participé à l'enquête cas-témoins et décédés. A ce jour, seuls les résultats préliminaires de la première étude sont connus. Si on considère les cas de mésothéliome "certain" (histologie) ou "probable" (considéré comme certain par le médecin certificateur mais l'examen histologique non disponible), environ 50% des décès considérés comme tumeurs primitives de la plèvre sont réellement des mésothéliomes. Dans un tiers des cas, il s'agit d'adénocarcinomes secondaires de localisation pleurale. Les informations seront complétées dans un délai de 6 mois. 2. ETUDE DES FACTEURS ETIOLOGIQUES L'étude des facteurs de risque du mésothéliome dans une enquête cas-témoins, peut comporter des problèmes méthodologiques. Ils sont représentés principalement par le biais de sélection et le biais d'informations. 1 Prise en compte des problèmes méthodologiques Biais de sélection La description des cas et lanalyse des facteurs socio-démographique (âge, sexe, ethnie). a montré une proportion plus importante de cas recrutés dans le département de départ de l'enquête (Val de Marne) par rapport à l'ensemble de la région IDE L'hypothèse d'une répartition différente des facteurs étiologiques selon le département pourrait expliquer ces résultats. Mais le pourcentage de sujets exposés à l'amiante était similaire dans le Val de Marne et les autres départements de la région. De ce fait, la relation amiante/mésothéliome n'est pas expliquée par ce recrutement différentiel. En revanche, nous examinerons la répartition des autres facteurs de risque potentiels lorsque les effectifs seront plus importants. La distribution différente de la catégorie socio-professionnelle observée entre les cas et les témoins pourrait être le reflet de l'existence d'un biais de sélection, car d'une part les services spécialisés peuvent avoir un recrutement des malades différent des services généraux et d'autre part l'exposition à l'amiante n'est pas identique en foncfion de la catégorie socio-professionnelle. Ceci a justifié la prise en compte de la CSP dans l'examen de la relation fibres minérales (amiante et non amiante) et le mésothéliome. Biais d'informations L'évaluation rétrospective des expositions professionnelles est un problème commun à toutes les études cas-témoins portant sur les cancers professionnels. Ces derniers apparaissent le plus souvent après un long délai depuis la première exposition. Des mesures objectives de l'exposition faites sur le lieu de travail sont rarement disponibles pour l'ensemble des emplois du sujet au moment de la réalisation de l'étude, surtout pour les premiers emplois de la vie professionnelle. Pour estimer l'exposition antérieure, plusieurs méthodes dévaluation rétrospective ont été développées. Dans cette étude, elle a été évaluée par la déclaration des sujets et l'expertise des emplois. La déclaration des sujets présente des avantages et des limites. Déclaration des sujets A partir des déclarations des sujets, deux types d'informations sont recueillies : l'histoire professionnelle et les données de l'exposition professionnelle. Les déclarations des sujets sont toujours suspectes de biais, la qualité des informations étant considérée comme dépendante du statut vis-à-vis de la maladie, une sur-déclaration par les cas et une sous-déclaration par les témoins conduisant à une estimation erronée de la relation entre l'exposition et la maladie. Baumgarten et al. [1983] ont examiné la concordance entre les emplois déclarés par les sujets et ceux enregistrés par le Québec Pension Board. La concordance sur les périodes et sur les intitulés des emplois est relativement bonne (82% des cas). Cependant cette étude ne porte que sur une période de 13 ans avant la date de l'enquête. Brisson et al. [1991] ont étudié la validité de l'histoire professionnelle déclarée par 145 femmes ayant travaillé dans l'industrie du vêtement entre 1955 et 1983. Les déclarations sont comparées aux informations fournies par le comité paritaire du vêtement pour dames du Quebec et par une union syndicale. L'identité de l'employeur et le fait d'avoir travaillé pour chacune des années considérées ont été examinés. La concordance est obtenue pour 81% des cas ; elle est moindre pour le passé très ancien. Rosenberg et al. [1987] ont examiné la validité des déclarations sur les catégories d'emplois dans une cohorte de sujets exposés aux polychlorobiphényles. Comparées aux données fournies par l'entreprise, les déclarations des sujets sont exactes en moyenne dans 70 à 75 % des périodes d'emplois. Pour l'exposition professionnelle, le niveau cumulé de l'exposition a été évalué à partir des informations recueillies par l'histoire professionnelle et des mesures d'ambiance effectuées dans l'entreprise. Selon les périodes considérées, 12,6 à 21,5 % des hommes et 13,3 à 18,6 % des femmes sont mal classés lorsque l'exposition est estimée à partir des déclarations. Bond et al. [1988] ont examiné la validité des déclarations des sujets dans une enquête castémoins dans une cohorte de l'industrie chimique. Les déclarations des sujets sont comparées aux données fournies par l'entreprise. La concordance entre les deux sources d'informations est de 70,8 % pour le poste habituel et de 2,6 % pour les expositions à des agents chimiques. Dans cette étude, pour 81 % des cas, les informations ont été recueillies auprès des proches et les questions concernant les expositions sont ouvertes, ce qui contribue à diminuer la précision des informations. Ahlborg [1990] a comparé les déclarations des sujets sur l'exposition au tétrachloroéthylène et les données fournies par les entreprises dans une enquête cas-témoins portant sur l'issue de l'accouchement. Une bonne concordance est observée chez les cas et les témoins, la précision étant cependant meilleure chez les cas. Une proportion importante de données manquantes est observée chez les témoins ce qui entraîne une sous-estimation du risque relatif. Le même auteur étudie chez des femmes enceintes la validité des informations sur l'exposition à des charges lourdes et aux substances chimiques comparées à une évaluation faite par un hygiéniste et trouve une sous-déclaration importante concernant l'exposition aux agents chimiques. Samet et al. [1978] ont étudié la reproductibilité des déclarations sur l'exposition à l'amiante chez 70 travailleurs de la construction navale, interrogés à deux reprises à un an d'intervalle. Ils trouvent une bonne reproductibilité avec un coefficient de corrélation de 0,97 pour la durée de l'emploi de tuyauteur et de 0,92 pour la durée de l'exposition à l'amiante. Cette étude a été réalisée dans une cohorte de sujets fortement exposés et ces résultats ne peuvent pas être généralisés à d'autres populations moins exposées. Holmes et Garshick [1991] ont étudié la concordance des déclarations des sujets interrogés à deux reprises à 7 mois d'intervalle sur l'exposition professionnelle à l'amiante. Ils trouvent des réponses concordantes dans seulement 60 % des cas. Les questions posées sont plus précises dans le deuxième questionnaire et le pourcentage de sujets exposés s'élève de 24 à 44 % à la deuxième interview. Joffe [1992] a examiné la validité d'un questionnaire structurée en le comparant à des données fournies par les entreprises. Les produits concernaient ceux utilisés dans les imprimeries et dans l'industries des plastiques. La sensibilité varie entre 24 et 85 % selon les produits, tandis que la spécificité est toujours supérieure à 67%. Il n'a pas été observé de différence de la qualité des déclarations selon l'état de santé et l'auteur conclut qu'il n'y a pas de biais de déclaration dans cette étude. Il souligne l'importance de la sous-déclaration de l'exposition. Les résultats de ces études indiquent que les informations sur l'histoire professionnelle obtenues par les déclarations sont exactes dans 70 à 80 % des emplois. Une moins bonne validité peut être observée pour les emplois tenus longtemps avant la survenue de la maladie. En revanche, la validité des déclarations des sujets sur les expositions professionnelles peut être mise en doute. Dans notre étude, il n'a pas été possible de valider l'histoire professionnelle avec une référence externe. Expertise des emplois L'évaluation de l'exposition par des experts qui disposent de l'ensemble des informations contenus dans le questionnaire et qui ont une connaissance du niveau de l'exposition liée à l'activité des entreprises et des tâches effectuées est considérée le plus souvent comme la référence. 2.2. Exposition professionnelle à l'amiante Depuis l'observation de Wagner et al. [1960], la relation entre l'exposition professionnelle à l'amiante et la survenue de mésothéliome a été confirmée dans des enquêtes de cohorte et des enquêtes cas-témoins. Les études cas-témoins en population générale ont confirmé l'excès de risque significatif lié à l'exposition à l'amiante. Les paramètres concernant la dose de l'exposition ont été surtout étudiés dans des études de cohorte mais également dans les récentes études castémoins dans lesquelles des informations relativement précises sur l'exposition avaient été obtenues. Les études seront présentées en fonction des paramètres de l'exposition étudiés et en fonction du type de l'étude, cohorte ou cas-témoins, en insistant sur les méthodes d'évaluation de l'exposition dans les études cas-témoins. a) Risque lié à l'existence de l'exposition Etudes cas-témoins. Elmes et al. [1965] ont examiné la relation chez 42 cas de mésothéliome pleural diagnostiqués à Belfast entre 1950 et 1964 et 42 témoins appariés sur le sexe et l'âge. Les sujets sont identifiés à partir des dossiers de biopsie et d'autopsie. L'exposition à l'amiante est évaluée à partir de l'histoire professionnelle reconstituée par l'interview des sujets ou des proches. Le pourcentage de sujets exposés, expositions forte et faible combinées, est de 76 % chez les cas et de 22% chez les témoins. En Écosse, McEwen et al. [1970] ont étudié la relation entre 73 sujets décédés de mésothéliome et des témoins décédés appariés sur l'hôpital, le sexe et l'âge. L'étude concerne la période 1950-1967. Les informations sur l'histoire professionnelle et sur l'exposition à l'amiante sont recueillies par l'interview des proches (familles ou voisins). La fréquence de l'exposition à l'amiante évaluée à partir des déclarations et des intitulés des emplois est de l'ordre de 93% chez les cas et de 50% chez les témoins. Dans l'étude de Newhouse et Thompson [1965], portant sur 76 paires de cas et de témoins (mésothéliomes diagnostiqués à London Hospital au cours des 50 dernières années et témoins appariés sur le sexe et l'âge), les informations sur l'histoire professionnelle sont recueillies à partir de l'interview des sujets ou des proches, des dossiers médicaux, du fichier d'une entreprise où l'amiante est utilisée ou encore à partir des praticiens. L'exposition est évaluée à partir de l'histoire professionnelle et des déclarations et considérée comme présente si le sujet a eu un emploi dans une entreprise où l'amiante est utilisée, si le sujet a eu un emploi dans l'isolation ou le calorifugeage ou si le sujet a été docker. Le pourcentage d'exposés est de 41 % chez les cas et de 11 % chez les témoins. Dans l'étude de Mcdonald et al. [1970], 165 cas de mésothéliome sont comparés à des témoins ayant un cancer pulmonaire primaire ou secondaire. Ce sont des cas de mésothéliome décédés identifiés par des anatomopathologistes au cours de la période 1959-1968. Les témoins sont appariés aux cas sur l'âge, le sexe, la date et le lieu de décès et la procédure diagnostique. Les informations sur l'histoire professionnelle et l'exposition à l'amiante sont recueillies par l'interview des proches. L'exposition évaluée à partir des déclarations des proches et d'un check list des emplois est classée selon quatre catégories : certaine, probable, possible et peu probable. Chez les hommes, le pourcentage de sujets exposés (certaine, probable, possible) est de 40% chez les cas, 26% chez les témoins du groupe cancer pulmonaire primitif et 20,6% chez les sujets ayant des métastases pulmonaires. Rubino et al.[1972] ont examiné 50 cas de mésothéliome survenus dans la région du Piedmont entre 1960 et 1970 et 50 témoins appariés sur l'hôpital, l'âge et le sexe. Les informations sur la profession sont recueillies par l'interview des sujets ou des proches. Les pourcentages d'exposés sont de 12% chez les cas et de 2% chez les témoins. Cette faible prévalence de l'exposition peut être expliquée en partie par les critères de classification de l'exposition qui ne considère que l'exposition certaine. Dans l'étude réalisée à Tyneside par Ashcroft [1973], 40 cas de mésothéliome identifiés à partir des dossiers d'autopsie pour la période 1948-1969 sont comparés à 56 témoins. Les sujets ou les proches ont été interrogés sur l'histoire professionnelle. Le Pneumoconiosis Medical Panel fournit des informations professionnelles dans certains cas. 95 % des cas et 41 % des témoins ont été considérés comme exposés. Zielhuis et al. [1975] ont examiné 67 cas de mésothéliome pleural observés à Amsterdam et à Rotterdam au cours de la période 1969-1971. Ils sont comparés à 67 témoins ayant une pathologie cardiovasculaire, appariés aux cas sur le sexe, l'âge, la date du diagnostic, le statut vital, l'hôpital et le lieu de résidence. Les informations professionnelles sont recueillies dans le questionnaire par l'interrogatoire des sujets, des proches, des employeurs et des collègues de travail. L'évaluation de l'exposition est faite par l'expertise de l'ensemble des informations de chaque dossier par deux médecins du travail expérimentés et l'exposition est classée selon 5 catégories : certaine, probable, douteux, possible mais peu probable, non exposés. 71,6% des cas et 17,9% des témoins ont eu une exposition certaine ou probable. Dans l'étude de Téta et al. [1983] 141 cas de tumeurs malignes de la plèvre (136 mésothéliomes et 11 autres tumeurs) sont comparés à 464 témoins. Les cas sont identifiés à partir du registre de cancers du Connecticut pour la période 1955-1977 et les témoins sont tirés au sort à partir du fichier de certificats de décès. L'histoire professionnelle est reconstituée à partir des informations recueillies sur le certificat de décès, City Directories et l'interview des conjoints. L'analyse est effectuée sur les professions, les industries et les combinaisons des deux avec un système de correspondance entre l'exposition et la profession ou l'industrie avec la probabilité de l'exposition classée comme probable, possible ou non exposés. Pour l'ensemble des sujets pour lesquels l'exposition à l'amiante était possible, le risque relatif était de 1,57. Schenker et al. [1986] ont effectué une enquête cas-témoins dans une cohorte de travailleurs du chemin de fer. L'étude concerne 20 cas de mésothéliome masculins survenus pendant la période février 1981 -mars 1982, le diagnostic étant basé sur les certificats de décès. L'évaluation de l'exposition des postes est faite à partir des données d'une précédente enquête portant sur les postes exposés et des données de la littérature. L'odds-ratio lié à l'exposition à l'amiante était de 7,2. Muscat et Wynder [1991] ont réalisé une étude cas-témoins portant sur 124 mésothéliomes et 267 témoins recrutés dans des hôpitaux de New York. Chez les hommes, l'odds-ratio lié à l'ensemble des emplois pour lesquelles l'exposition à l'amiante était possible était de 8,1 [4,9-13,5] Dans l'étude de Tuomi et al. [1991b] réalisée en Pinlande, le risque lié à l'exposition à l'amiante évaluée par une expertise de l'histoire professionnelle est de 3 [0,9-10,6] pour une exposition probable et de 17,7 [3,4-25,3] pour une exposition certaine. Ainsi, toutes ces enquêtes cas témoins faites dans des populations hospitalières ou générales retrouvent un excès de risque lié à l'exposition à l'amiante. Cependant le pourcentage de sujets exposés varie de 12 à 93% chez les cas et de 2 à 48% chez les témoins ce qui pose le problème de l'évaluation rétrospective de l'exposition à l'amiante. b) Relation de type dose-effet Études de cohortes Un modèle de prédiction de la survenue du mésothéliome a été proposé à partir des observations faites sur les travailleurs exposés à l'amiante (Peto et al., 1982 ; Doll et Peto, 1985] (Peto et al. : I(t)=b.tk, Doll et Peto : I(t)=kL[(t-tl)n-(t-t2)nl]. Le modèle suppose que l'incidence augmente de façon linéaire avec l'intensité de l'exposition et qu'elle augmente proportionnellement avec le délai depuis la première exposition élevée à la puissance n, n étant 3 à 4 selon les cohortes étudiées. Ainsi, pendant l'exposition, l'incidence augmente comme la puissance de la durée de l'exposition et après l'arrêt de l'exposition la tendance à l'augmentation est moins marquée [Hughes et Weill, 1986]. Les données des études de cohorte et de certaines études cas-témoins ont montré l'existence d'une relation dose-effet avec les paramètres de la durée ou de l'intensité de l'exposition. Mais les données existantes semblent insuffisantes pour bien caractériser la relation avec la dose cumulée de l'exposition [McDonald, 1991]. Hobbs et al.[1980] ont observé dans une cohorte de 6200 anciens travailleurs de mine de crocidolite en Australie de l'Ouest, 26 cas de mésothéliome pleural. L'incidence de la maladie augmente avec la durée de l'emploi, le délai depuis le premier emploi et le niveau de l'exposition. Jones et al.[1980] ont étudié la mortalité jusqu'à 1978 de 578 femmes ayant travaillé pendant la guerre dans la fabrication de masque à gaz en Angleterre. 17 décès par mésothéliome ont été observés. Une relation dose-effet linéaire a été trouvée avec la durée de l'exposition. Newhouse et coll [1985] ont étudié la mortalité d'une cohorte de 5100 travailleurs exposés à l'amiante dans une usine de Londres. 98 décès par mésothéliome ont été observés. La mortalité augmente avec la durée et le niveau de l'exposition. Dans une étude portant sur 6931 employés d'une usine de fabrication de ciment faite par Hughes et coll [1987], 10 décès par mésothéliome ont été observés. Une enquête cas-témoins portant sur 8 cas et 39 témoins montre une augmentation du risque avec la durée totale de l'emploi et la durée d'affectation au poste de fabrication de tuyau. Armstrong et al.[1988] ont étudié la mortalité d'une cohorte de 6505 hommes et 411 femmes ayant travaillé dans les mines d'amiante de l'Australie de l'Ouest entre 1943 et 1966. Dans cette cohorte 32 décès par mésothéliome ont été observés. La mortalité par mésothéliome augmente avec le niveau de l'exposition chez les sujets ayant une latence de plus de 20 ans. Dans l'étude d'Albin et al.[1990] une cohorte de 1929 travailleurs d'amiante-ciment a été comparée à une cohorte de référence pour la mortalité et pour la morbidité. Le risque de décès par mésothéliome augmente avec la durée de l'emploi et l'exposition cumulée. Une enquête cas-témoins à l'intérieur de la cohorte montre une relation dose-effet pour l'exposition cumulée parmi les sujets ayant une latence de plus de 40 ans. Etude cas-témoins Dans l'étude de Muscat et al.[1991], après l'exclusion des sujets ayant travaillé dans l'industrie de la construction navale, les auteurs ont observé une augmentation du risque avec la durée de l'exposition à l'amiante. McDonald et al. [1989] ont examiné 78 cas de mésothéliome observés au Canada entre 1980 et 1984 et 78 témoins choisis sur le registre de décès ayant eu une pathologie autre que cancers et maladies pulmonaires. Une analyse multivariate a montré une association significative avec les fibres longues d'amphiboles et le risque augmente avec la concentration pulmonaire des fibres. Rogers et al.[1991] ont examiné la concentration dans le tissu pulmonaire de fibres d'amiante chez 221 cas de mésothéliome et 359 témoins en Australie. Des analyses univariates montrent une augmentation du risque avec la concentration pour tous les types de fibres, y compris le chrysotile. Dans l'étude de Tuomi et al. [1991] réalisée en Finlande, le risque lié à différents niveaux d'exposition a été examiné à partir de l'histoire professionnelle et de l'examen minéralogique des fibres dans le tissu pulmonaire. Un risque significativement élevé a été observé pour l'exposition considérée comme certaine et pour la concentration en fibres de plus de 1 million par gramme de tissu. Une relation dose-effet est observée avec la concentration des fibres avec un odds-ratio de 3,1 pour la classe "> 1 million/g" et de 7,2 pour la classe ">10 million/g". Si on compare les résultats observés dans notre étude à ceux des études cas-témoins en population générale récents (publiés après 1980), la valeur du risque relatif de l'exposition à l'amiante en intermédiaire entre les différents chiffres publiés (1,57 p<0,05) : [Téta et al. [I983] ; 8,1 [4,9-13,5] : Muscat et Wynder [1991] ; 3,0 [0,9-10,6] pour une exposition probable et 17,7 [3,4-25,3] pour une exposition certaine : Tuomi et al. [1991b] ; 2,5 et 6,3 selon la méthode d'évaluation par Cicioni et al. r 199 Il ). Ce résultat est en faveur d'une validité de notre étude. La Particularité de notre étude cas-témoins par rapport aux autres études publiées est d'une part de disposer de plusieurs sources d'informations concernant l'exposition et d'autre part d'utiliser des indices de score cumulé de l'exposition attribué à chaque individu estimée à partir des évaluations des experts. Cette étude a permis de mieux décrire la relation de type dose-effet et d'examiner le risque lié à de faibles exposition. 2.3. Exposition professionnelle aux fibres synthétiques Dans cette étude, l'exposition aux fibres synthétiques a été examinée selon la déclaration des sujets et selon les experts. Un risque relatif lié aux fibres minérales synthétiques de l'ordre de 2 après ajustement sur l'amiante (significatif ou non selon les méthodes d'évaluation de l'exposition à l'amiante) a été observé. Le problème majeur est représenté par la prise en compte de l'exposition à l'amiante. En effet les emplois avec exposition aux fibres synthétiques sont identiques à ceux exposés à l'amiante puisque les fibres synthétiques sont des produits de remplacement de l'amiante. De ce fait dans notre étude cas-témoins, très peu de sujets sont exposés uniquement aux fibres synthétiques et leur rôle propre dans la survenue du mésothéliome est difficile à apprécier. Parmi les sujets ayant été exposés aux deux facteurs, il est difficile de distinguer la part relative des deux. L'ajustement sur l'exposition à l'amiante ne semble pas éliminer complètement la confusion due à ce facteur, du fait de l'hétérogénéité de l'exposition à l'intérieure des classes d'exposition à l'amiante considérées, le niveau de l'exposition semble augmenter avec la probabilité de l'exposition. Cependant, les résultats observés dans cette étude ne permettent pas d'éliminer le rôle des fibres synthétiques. En effet l'odds-ratio est autour de 2, et l'examen dans chaque classe de probabilité d'exposition à l'amiante a montré un OR supérieur à 1 parmi les sujets non-exposés à l'amiante. Dans les études expérimentales, les fibres minérales synthétiques sont capables de produire des mésothéliome en injection intracavitaire [Wagner et al, 1984 ; Smith et al, 1987]. En inhalation, seules les fibres de céramique ont montré leur effet carcinogène pleural [Hesterberg et al.,1991]. En épidémiologie, deux études majeures portant sur les travailleurs des fibres minérales synthétiques, aux Etats-unis et en Europe, n'ont pas montré d'excès de risque chez les sujets exposés aux fibres minérales synthétiques. Marsh et al. [1990] ont étudié la mortalité d'une cohorte de 16661 sujets avant travaillé dans l'industrie de production de fibres minérales synthétiques pendant au moins un an entre 1945 et 1963. Au cours de la période de suivi 1946-1985, 4 cas de mésothéliome ont été observé (dont un récusé par le panel), et dont deux seulement avaient le diagnostic porté sur le certificat de décès. Simonato et al. [1987] ont étudié la mortalité d'une cohorte de 21967 travailleurs de la production de fibres minérales synthétiques dans 7 pays européens. A la date de point de décembre 1982, seulement un cas de mésothéliome a été observé dans cette cohorte. Le rôle des substances autres que l'amiante a été étudié dans deux études cas-témoins. McDonald et McDonald [1980] ont examiné sur les sujets masculins de leur étude cas-témoins (344 paires), l'exposition au ciment, aux poussières de bois, aux fibres de verre, au caoutchouc, au cuivre et au nickel. Ces informations sont basées sur les déclarations des sujets. Concernant les fibres de verre, 8,7 % des cas et 4,4% des témoins ont été exposé. L'odds-ratio brut correspondant est de 2,25 (IC95% 1,14-4,44]) mais le lien significatif disparaît après l'ajustement sur l'amiante (OR=1,62 IC95%[0,75-3,53]). Dans cette étude, l'exposition à l'amiante a été évaluée par une expertise des intitulés des emplois. Aucun lien significatif n'a été observé avec les autres agents examinés. Muscat et Wynder [ 1991] ont examiné parmi les sujets masculins (105 cas et 193 témoins) de leur étude cas-témoins, le rôle de l'exposition au benzène, aux poussières de coton, aux huiles de coupe, aux fibres de verre, aux poussières de métaux, aux poussières de bois et aux radiations. 13,3 % des cas et 2,6 % des témoins ont déclaré une exposition aux fibres de verre. L'odds-ratio significatif (OR=5,8 IC95%[2,2-15,0]) disparaît après ajustement sur l'exposition à l'amiante (OR=1,5 IC95%[0,6-3,7]). Par ailleurs, aucun lien significatif n'a été observé avec les autres agents examinés. Les études de cohorte nécessitent un effectif important pour mettre en évidence un excès de risque en rapport avec des maladies rares comme le mésothéliome. Il s'ajoute le problème de l'inexactitude du diagnostic de la maladie dans les études de mortalité, qui a été évoqué dans le chapitre portant sur l'incidence. Dans les études cas-témoins, les problèmes semblables à ceux rencontrés dans notre étude doivent être considérés : la qualité de l'évaluation de l'exposition aux fibres et la prise en compte de l'exposition à l'amiante. 2.4. Autres facteurs de risque En dehors de l'amiante, l'exposition environnementale aux fibres d'érionite est liée à la survenue de mésothéliome. Artvinli et Baris [1979] ont comparé 312 sujets de Tuzköy (région d'Anatolie) et 95 sujets d'un village voisin. Deux cas de mésothéliome ont été diagnostiqués parmi les sujets de Tuzköy et aucun cas parmi les sujets témoins. Depuis cette observation, les études ultérieures ont montré que la prévalence du mésothéliome chez les sujets exposés à l'érionite était encore plus importante que celle observée pour toutes les variétés d'amiante. Ces résultats ont été confirmés par le modèle expérimental. Avec des substances non fibreuses, des cas de mésothéliome ont été décrits chez des sujets exposés à des agents divers [Pelnar, 1988 ; Peterson et al., 1984 ; Ilgren & Wagner, 1991]. Decouflé [1980] a rapporté trois cas de décès portant le diagnostic de mésothéliome sur le certificat de l'exposition au caoutchouc est soulevée par l'auteur mais les autres emplois de ces sujets ne sont pas connus. Roggli et al. [1982] ont observé, parmi les 25 cas de mésothéliome, que 29 % des sujets ont été employés dans la pétrochimie et l'industrie du pétrole. Brenner et al. [ 1982] ont rapporté parmi les 123 cas, 14 sujets sans exposition à l'amiante mais ayant travaillé dans des industries de tailleur de pierre, du textile et du cuir. Le rôle de radiations ionisantes a été montré dans plusieurs études de cas [Hirsch et al., 1982 ; Brenner et al., 1982]. Le rôle des substances autres que l'amiante a été étudié dans deux études cas-témoins. McDonald et McDonald [1980] ont examiné sur les sujets masculins de leur étude cas-témoins (344 paires), l'exposition au ciment, aux poussières de bois, aux fibres de verre, au caoutchouc, au cuivre et au nickel. Ces informations sont basées sur les déclarations des sujets. Aucun lien significatif n'a été observé avec ces agents examinés. Muscat et Wynder [1991] ont examiné parmi les sujets masculins (105 cas et 193 témoins) de leur étude cas-témoins, le rôle de l'exposition au benzène, aux poussières de coton, aux huiles de coupe, aux fibres de verre, aux poussières de métaux, aux poussières de bois et aux radiations. Aucun lien significatif, là non plus, n'a été observé avec ces agents. Dans notre étude, l'analyse des cas considérés comme non-exposés n'a pas encore été réalisée. Seule l'étude comparative des emplois est présentée (Tableaux 28 et 29). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||